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反向工程

反向工程,又称逆向工程,是通过对原研药(RLD)进行逆向分析,药品成分分析,以了解RLD的处方组成及关键性指标的研究。以确保仿制药能与RLD保持相同的辅料种类和用量、相同的晶型、相同的制剂工艺,大大的提高了仿制药的成功率,并且缩短仿制时间,提高BE的通过率。从某种程度上讲,反向工程是一个科学的、经济的、高效的仿制药研发手段。

反向工程的研究对象

1)制剂研究

  处方成分剖析:API、抗氧剂、增溶剂、稳定剂、抑菌剂、等渗调节剂、填充剂、助悬剂、增稠剂、乳化剂、pH调节剂等;

  制剂的关键质量属性:渗透压、Zeta 电位、顶空气体、包封率/载药率、包材、粒度和粒度分布等;

2)API研究

  API的关键质量属性晶型、固态表征、盐型、溶解性、pKa值、粒度和粒度分布、水合物、无定形态、密度等

3)辅料

  辅料的关键质量属性:晶型、固态表征、过氧化物、溶解性、粒度和粒度分布、水合物等

反向工程有关的相关指南及法规

    ●《中国药典》2020版 9015药品晶型研究及晶型质量控制指导原则

    ●《中国药典》2020版 9014 微粒制剂指导原则

    ●《中国药典》2020版 0982 粒度和粒度分布测定法

    ●《中国药典》2020版 9104 近红外分光光度法指导原则

    ●《中国药典》2020版 0982 粒度和粒度分布测定法

    ●《中国药典》2020版 0421 拉曼光谱法

    ●《中国药典》2020版 0451 射线衍射法

    ●《化学药物制剂研究基本技术指导原则》

    ● 化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价技术要求》

    ● 化学仿制药晶型研究技术指导原则(试行)

    ●  ICH Q3A: Impurities in New Drug Substances

    ● Food and Drug Administration. Guidance for Industry. ANDAs Pharmaceutical Solid Polymorphism

反向工程常用检测方法及适用范围

检测方法

适用范围

ICP-OES/MS

原研药的成分分析:SiO2KHPO4、硬脂脂酸镁/钙、羧甲基纤维素钠、二氧化钛、滑石粉、氢氧化钠等含金属元素或特殊元素的成分分析

HPLC-CAD/ELSD

乳糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、脂肪酸、吐温、司盘、各类表面活性剂、聚醚酰亚胺、磷脂等各种没有紫外吸收的辅料或原料药的分析

IC

磷酸根、硫酸根、亚硝酸根、氯离子、氟离子、铵离子、钠离子、钾离子、氨基酸类等各种阴、阳离子的分析

激光粒度仪

混悬剂、凝胶剂、乳剂、特殊注射剂(脂质体、静脉乳、微球、油溶液、胶束等)及各种相关原辅料的分析

热台显微镜

制剂、API、各类辅料的微观情况、型态、结晶性、聚合态的观察

X-衍射

原辅料的结构分析、构型与构象分析以及晶型的分析

拉曼光谱

原辅料的水分分析、无定形、溶剂残留、晶型鉴定、晶型与结晶度的定量分析;结构异构的相变研究;

近红外

晶粒大小,晶型,结晶度,表观密度、水分和旋光度等研究;包衣成分乙基纤维素或羟丙基纤维素的研究、微晶纤维素等赋形剂的研究


反向工程研究-中科谱研服务

    ●制剂处方组成及用量的分析

    ●原辅料晶型

    ●水合物

    ●无定形态

    ●粒径

    ●密度

    ●体外释放

    ● 反推RLD的制备工艺